XELODA 500MG CAIXA COM 120 COMPRIMIDOS

(capecitabina)

Comprimidos revestidos

capecitabina

Agente citostático

Caixa contendo 60 comprimidos revestidos de 150 mg.

Caixa contendo 120 comprimidos revestidos de 500 mg.

Princípio ativo:

Cada comprimido revestido de Xeloda

 150 mg contém:

Capecitabina ............................................................. 150 mg

Cada comprimido revestido de Xeloda

500 mg contém:

Capecitabina ............................................................. 500 mg

Excipientes: lactose anidra, croscarmelose sódica, hipromelose, celulose microcristalina, estearato de

magnésio e água purificada. Componentes do revestimento: hipromelose, talco, dióxido de titânio, óxido de

ferro amarelo, óxido férrico (óxido de ferro vermelho) e água purificada.

Xeloda é indicado para:

Câncer de mama

em combinação com docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de

mama metastático, após falha da quimioterapia citotóxica com antraciclina.

em monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama

metastático resistente a regimes de quimioterapia com paclitaxel e antraciclina ou resistente a

paclitaxel para pacientes em que a terapia adicional com antraciclina não seria indicada, como

pacientes que receberam doses cumulativas de 400 mg/m2 de doxorrubicina ou equivalente. Definese

resistência como progressão da doença na vigência do tratamento, com ou sem resposta inicial,

ou recorrência em até 6 meses do término do tratamento adjuvante com antraciclina ou regimes que

contenham antraciclina.

é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal Dukes C

(estágio III), submetidos à ressecção completa do tumor primário, nos casos em que haja preferência

para terapia com fluoropirimidinas. Xeloda demonstrou não inferioridade ao 5-FU/LV [5-

fluoruracila mais Leucovorin (ácido folínico)] no que se refere à sobrevida livre de doença.

Embora nem Xeloda nem a quimioterapia combinada prolonguem a sobrevida global, a

quimioterapia combinada tem demonstrado uma melhor sobrevida livre de doença, se comparada ao 

5-FU/LV. O médico deve considerar esses resultados ao prescrever Xeloda em monoterapia no

tratamento adjuvante do câncer colorretal Dukes C.

é indicado como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer colorretal

metastático, nos casos em que haja preferência para terapia com fluoropirimidinas. A quimioterapia

combinada tem demonstrado benefício na sobrevida se comparado à monoterapia com 5-FU/LV. A

comparação entre Xeloda em combinação com oxaliplatina e 5-FU/LV em combinação com oxaliplatina

para assegurar segurança ou a manutenção da vantagem de sobrevida não foi adequadamente estudada.

Xeloda combinado com oxaliplatina ou combinado com oxilaplatina e bevacizumabe é indicado para

tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático. Xeloda também pode ser combinado com

oxaliplatina para o tratamento de segunda linha do câncer colorretal metastático em pacientes previamente

tratados com irinotecano em combinação com um regime de fluoropirimidina como terapia de primeira

linha.

é indicado como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer gástrico em estágio

avançado, desde que associado com compostos de platina, como a cisplatina ou oxaliplatina.

Câncer colorretal

Monoterapia em câncer colorretal adjuvante

Um estudo clínico controlado de fase III, multicêntrico, randomizado, em pacientes com câncer colorretal

em estágio III (Dukes C) foi conduzido para estudar o uso de Xeloda como tratamento adjuvante de

pacientes com câncer colorretal (Estudo X-ACT: M66001). Nesse estudo, 1.987 pacientes foram

randomizados para receberem tratamento com Xeloda (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas

semanas, seguido por período de descanso de uma semana, e administrado em ciclos a cada três semanas,

durante 24 semanas), ou 5-FU e Leucovorin® (ácido folínico) (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m2

de Leucovorin intravenoso (i.v.), seguido por 425 mg/m2 i.v. em bolus de 5-FU, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias

durante 24 semanas). 

Xeloda foi pelo menos equivalente ao 5-FU/LV i.v. na sobrevida livre de doença (p =

0,0001, margem de não inferioridade de 1,2). Em toda a população randomizada, as diferenças entre

Xeloda e 5-FU/LV na sobrevida livre da doença e sobrevida global mostraram razão de risco de 0,88 (IC

95%, 0,77 – 1,01; p = 0,068) e 0,86 (0,74 – 1,01; p = 0,060), respectivamente. O tempo mediano de

acompanhamento no momento da análise era de 6,9 anos.1

Terapia combinada em câncer colorretal adjuvante Xeloda em combinação com oxaliplatina (XELOX) para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal foi estudado em estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado de fase III, em pacientes com câncer colorretal estágio III (Dukes C) (estudo NO16968).2  Nesse estudo, 944 pacientes foram randomizados para ciclos de três semanas, durante 24 semanas, com Xeloda (1.000 mg/m2 , duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana), em combinação com oxaliplatina (infusão intravenosa de 130 mg/m2 durante duas horas do dia 1, a cada três semanas) e 942 pacientes foram randomizados para bolus de 5-FU e

Leucovorin. Na análise primária para sobrevida livre de doença, na população com intenção de tratamento (ITT),

XELOX mostrou-se significativamente superior a 5-FU/LV (razão de risco = 0,80, IC 95% = [0,69; 0,93], p =

0,0045). A taxa da sobrevida livre de doença de três anos foi de 71% para XELOX versus 67% para 5-FU/LV. A

análise para o objetivo secundário de sobrevida livre de recorrência apoia esses resultados com uma razão de risco

de 0,78 (IC 95% = [0,67; 0,92], p = 0,0024) para XELOX versus 5-FU/LV. XELOX mostrou uma tendência a

sobrevida global superior, com uma razão de risco de 0,87 (IC 95%= [0,72; 1,05], p = 0,1486) que se traduz em uma

redução de 13% no risco de morte. A taxa de sobrevida global de cinco anos foi de 78% para XELOX versus 74%

para 5-FU/LV. Os resultados de eficácia baseiam-se em um tempo mediano de observação de 59 meses para a

sobrevida global e 57 meses para a sobrevida livre de doença. A taxa de retirada do estudo devido a eventos

adversos foi maior no braço de terapia combinada de Xeloda com oxaliplatina (21%) quando comparada com ao

braço 5-FU/LV (9%) na população ITT, segundo estudo NO16968.

Dois estudos clínicos com desenho idêntico, multicêntricos, randomizados, controlados, de fase III foram

conduzidos para estudar o uso de Xeloda como tratamento de primeira linha no câncer colorretal

metastático (SO14695; SO14796). Nesses estudos, 603 pacientes foram randomizados para o tratamento com

Xeloda  (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido de período de descanso de uma

semana, em ciclos de três semanas) e 604 pacientes foram randomizados para o tratamento com 5-FU e

Leucovorin (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m2 de Leucovorin  i.v., seguido de 425 mg/m2

 i.v. de 5- FU em bolus, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias).

Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foi

25,7% (Xeloda) versus 16,7% (esquema de tratamento Mayo); p< 0,0002. O tempo mediano até a

progressão foi de 140 dias (Xeloda) versus 144 dias (esquema de tratamento Mayo). A sobrevida mediana

foi de 392 dias (Xeloda) versus 391 dias (esquema de tratamento Mayo).3,4

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase 3 (NO16966) foi conduzido para o uso de

Xeloda em combinação com oxaliplatina ou em combinação com oxaliplatina e bevacizumabe (BV) para o

tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático.

O estudo foi composto por duas partes: uma parte

inicial com 2 braços na qual os pacientes foram randomizados para dois grupos diferentes de tratamento, incluindo

XELOX ou FOLFOX-4, e uma parte subsequente fatorial 2x2 com 4 grupos distintos de tratamento, incluindo

XELOX + placebo (P), FOLFOX-4 + P, XELOX + BV e FOLFOX-4 + BV. Os regimes de tratamento estão

resumidos na tabela a seguir:

A não inferioridade dos braços contendo XELOX comparado aos braços contendo FOLFOX-4, na comparação

global, foi demonstrada nos termos de sobrevida livre de progressão (SLP) na população de pacientes elegível e na

população com intenção de tratamento (ITT) (veja tabela a seguir). Os resultados indicam que XELOX é equivalente

a FOLFOX-4 no que se refere à sobrevida global. Uma comparação de XELOX + bevacizumabe versus FOLFOX-4

+ bevacizumabe foi uma análise exploratória pré-especificada. Na comparação desse subgrupo de tratamento,

XELOX + bevacizumabe foi similar a FOLFOX-4 + bevacizumabe no que se refere a sobrevida livre de progressão

[razão de risco 1,01 (IC 97,5% 0,84, 1,22)]. O acompanhamento mediano no tempo de análise primária na

população com intenção de tratamento foi 1,5 anos. Os dados provenientes de análises após um ano adicional do

acompanhamento também foram incluídos na tabela a seguir.

O estudo clínico NO16967 fase 3, multicêntrico, randomizado e controlado estudou a utilização de Xeloda em combinação com oxaliplatina para o tratamento de segunda linha de câncer colorretal metastático6. Nesse estudo, 627 pacientes com carcinoma colorretal metastático, e previamente tratados com irinotecano em combinação com um regime de fluoropimidina como terapia de primeira linha, foram randomizados para tratamento com XELOX ou FOLFOX-4. Para o esquema de dose de XELOX e FOLFOX-4 (sem adição de placebo ou bevacizumabe), vide a Tabela 1, XELOX demonstrou ser não inferior a FOLFOX-4 em termos de sobrevida livre de progressão na população per-protocolo e na população com intenção de tratamento (vide a tabela a seguir). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de SG. O acompanhamento mediano até o tempo da análise primária na população com intenção de tratamento foi 2,1 anos. Os dados provenientes de uma análise após seis meses adicionais do acompanhamento também estão incluídos na tabela a seguir.

Uma análise combinada dos dados de eficácia do tratamento de primeira-linha (estudo NO16966; parte inicial de 2

braços) e do tratamento de segunda-linha (estudo NO16967) proporciona suporte adicional aos resultados de não

inferioridade de XELOX versus FOLFOX-4, conforme obtido nos estudos individuais: a sobrevida livre do

progressão na população per-protocolo [razão de risco 1,00 (IC 95%: 0,88; 1,14)] com uma mediana de sobrevida

livre de progressão de 193 dias (XELOX; 508 pacientes) versus 204 dias (FOLFOX-4; 500 pacientes). Os resultados

indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de SG [razão de risco 1,01 (IC 95%: 0,87; 1,17)] com

uma mediana de SG de 468 dias (XELOX) versus 478 dias (FOLFOX-4).

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase III estudou a utilização de Xeloda®

para o tratamento de pacientes com câncer gástrico metastático ou avançado.7

Nesse estudo, 160 pacientes foram randomizados para tratamento com Xeloda (1.000 mg/m2, duas vezes ao dia, por duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana) e cisplatina (80 mg/m2  em infusão de duas horas, a cada três semanas). Um total de 156 pacientes foram randomizados para tratamento com 5-FU (800 mg/m2

 por dia, infusão contínua dos dias 1 ao 5, durante três semanas) e cisplatina (80 mg/m 2 , em infusão no dia 1, a cada três semanas). 

O objetivo primário do estudo foi alcançado, Xeloda  foi ao menos equivalente ao 5-FU em combinação com cisplatina no que se refere à sobrevida livre de progressão (análise realizada na população per-protocolo). O resultado da sobrevida global foi similar ao resultado da sobrevida livre de progressão (Tabela 4), ou seja, a combinação de Xeloda

e cisplatina foi equivalente à combinação de 5-FU e cisplatina no que se refere à mediana de sobrevida global.

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, de fase III, comparando capecitabina com 5-FU e oxaliplatina com

cisplatina em pacientes com câncer gástrico avançado foi conduzido para o tratamento de primeira linha de câncer

gástrico avançado.8,9 Nesse estudo, 1.002 pacientes foram randomizados em um desenho fatorial 2x2 para um dos

quatro braços seguintes: 

– ECF: epirrubicina (50 mg/m2

 em bolus no dia 1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m 2 , por infusão de duas horas, no dia 1, a cada três semanas) e 5-FU (200 mg/m2 por dia, administrado por infusão contínua por meio de um acesso central).

– ECX: epirrubicina (50 mg/m2 em bolus, no dia 1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m2

 como uma infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e Xeloda (625 mg/m2, duas vezes por dia, continuamente).

– EOF: epirrubicina (50 mg/m2  em bolus no dia 1, a cada três semanas), oxaliplatina (130 mg/m2

 administrado em infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e 5-FU (200 mg/m2

 diariamente administrado por infusão contínua por meio de acesso central).

– EOX: epirrubicina (50 mg/m2  em bolus no dia 1, a cada três semanas), oxaliplatina (130 mg/m2

 administrado em infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e Xeloda (625 mg/m2, duas vezes ao dia, continuamente).

As análises de eficácia primária na população per-protocolo demonstraram a não inferioridade na sobrevida global

para a capecitabina versus esquemas baseados no 5-FU (razão de risco 0,86, IC 95%: 0,80 a 0,99) e para a

oxaliplatina versus esquemas baseados na cisplatina (razão de risco 0,92, IC 95%: 0,8 a 1,1). A sobrevida média

global foi de 10,9 meses em esquemas baseados na capecitabina e 9,6 meses em esquemas com 5-FU. A sobrevida

média global foi de 10,0 meses em esquemas baseados em cisplatina e 10,4 meses em esquemas baseados em

oxaliplatina.

Xeloda também tem sido usado em combinação com oxaliplatina no tratamento do câncer gástrico avançado.10-12

Câncer colorretal e gástrico avançado: meta-análise.

Uma meta-análise de seis estudos clínicos (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) avaliou se

Xeloda pode substituir 5-FU no câncer gastrintestinal.13,14 A análise conjunta inclui 3.097 pacientes tratados com

esquemas que continham Xeloda e 3.074 pacientes tratados com esquemas que continham 5-FU. A razão de risco

para a sobrevida global foi de 0,94 (IC de 95%: 0,89 a 1,00, p = 0,0489), indicando que os esquemas que continham

Xeloda são não inferiores aos esquemas que continham 5-FU.

Xeloda para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado, em

combinação com docetaxel, após insucesso de quimioterapia citotóxica incluindo uma antraciclina foi

estudado em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase III. Nesse estudo, 255

pacientes foram randomizados para tratamento com Xeloda (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana) e docetaxel (75 mg/m2 , por infusão intravenosa de uma hora, a cada três semanas). Um total de 256 pacientes foram randomizados para tratamento com docetaxel isoladamente (100 mg/m2 , por infusão intravenosa de uma hora, a cada trêssemanas). A sobrevida foi superior no grupo tratado com a combinação Xeloda + docetaxel (p = 0,0126). A sobrevida mediana foi de 442 dias (Xeloda + docetaxel) versus 352 dias (docetaxel isoladamente). Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foram 41,6% (Xeloda + docetaxel) versus 29,7% (docetaxel isolado); p = 0,0058. O tempo até a progressão da doença ou morte foi superior no grupo tratado com a combinação Xeloda + docetaxel (p< 0,0001). O tempo mediano até a progressão da

doença foi de 186 dias (Xeloda + docetaxel) versus 128 dias (docetaxel isoladamente).15

Dois estudos clínicos multicêntricos, de fase II foram conduzidos para determinar o uso de Xeloda

em monoterapia para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado após

insucesso com um taxano e de regime quimioterápico com antraciclina ou para aqueles pacientes nos quais a

terapia adicional com antraciclina não está indicada. Nesses estudos, um total de 236 pacientes foi tratado

com Xeloda (1.250 mg/m2 , duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de

uma semana). Os índices de resposta objetiva global (avaliação do pesquisador) foram 20% (primeiro

estudo) e 25% (segundo estudo). O tempo mediano até a progressão da doença foi de 93 e de 98 dias. A

sobrevida mediana foi de 384 e de 373 dias.13, 16-18

A capecitabina é derivada do carbamato de fluoropirimidina, um agente citotóxico tumor ativado e tumor

seletivo, que foi planejado para administração oral. A capecitabina é atóxica in vitro; in vivo, no entanto, é

sequencialmente convertida para a fração citotóxica 5-fluoruracila (5-FU), que, por sua vez, é

posteriormente metabolizada. A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor por um fator

angiogênico associado ao tumor, denominado timidina fosforilase (dThdPase), minimizando assim a

exposição dos tecidos sadios do organismo a 5-FU sistêmica.

A biotransformação enzimática sequencial da capecitabina para 5-FU leva a maiores concentrações de 5-FU

nos tecidos tumorais. Após a administração oral de capecitabina para pacientes com câncer colorretal (n =

8), a razão entre a concentração de 5-FU nos tumores colorretais versus tecidos adjacentes foi de 3,2

(variação de 0,9 a 8,0). A razão entre a concentração de 5-FU no tumor versus plasma foi de 21,4 (variação

de 3,9 a 59,9), enquanto a razão entre os tecidos saudáveis e o plasma foi de 8,9 (variação de 3,0 a 25,8). A

atividade da timidina fosforilase foi quatro vezes maior no tumor colorretal primário do que no tecido

adjacente normal.

Diversos tumores humanos, como câncer de mama, gástrico, colorretal, colo de útero e ovariano,

apresentam nível de timidina fosforilase maior [capaz de converter 5'-DFUR (5'-desoxi-5-fluorouridina) em

5-FU] do que os tecidos normais correspondentes.

Tanto as células normais quanto as células tumorais metabolizam o 5-FU para monofosfato de 5-fluoro-2-

desoxiuridina (FdUMP) e trifosfato de 5-fluoruridina (FUTP). Esses metabólitos causam dano à célula por

meio de dois mecanismos diferentes. Inicialmente, o FdUMP e o cofator folato N5-10-metilenotetrahidrofolato

ligam-se à timidilato sintetase (TS) para formar um complexo ternário covalente. Essa

ligação inibe a formação de timidilato a partir do uracil. A timidilato é a precursora necessária do trifosfato

de timidina, que por sua vez, é essencial para a síntese de DNA, de forma que uma deficiência desse

composto pode inibir a divisão celular. Além disso, as enzimas nucleares de transcrição podem incorporar

FUTP erroneamente, no lugar do trifosfato de uridina (UTP), durante a síntese de RNA. Esse erro

metabólico pode interferir com o processamento do RNA e com a síntese proteica.

Após administração oral, a capecitabina é rápida e extensamente absorvida, seguida da extensa conversão

nos metabólitos, 5’-desoxi-5-fluorcitidina (5’-DFCR) e 5'-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR).

A administração com alimentos diminui a taxa de absorção da capecitabina, porém, com mínimo efeito

sobre as áreas sob a curva (AUC) do 5’-DFUR e de seu metabólito subsequente, 5-FU. No décimo quarto

dia de administração, após a ingestão de alimento, com a dose de 1.250 mg/m2

, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax em µg/mL) para a capecitabina, 5’-DFCR, 5’DFUR, 5-FU e FBAL (α-fluoro-β- alanina, metabólito inativo do 5-FU) foram 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46, respectivamente. Os tempos para

atingir as concentrações plasmáticas máximas (Tmáx em horas) foram 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34. Os

valores da AUC0-∞ em µg*h/mL foram 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 e 36,3.

Estudos realizados com plasma humano in vitro determinaram que as ligações da capecitabina, 5’-DFCR,

5’-DFUR e 5-FU às proteínas, principalmente à albumina, foram de 54%, 10%, 62% e 10%,

respectivamente.

A capecitabina é metabolizada inicialmente, por meio da carboxilesterase hepática, para 5’-DFCR, que é

convertida a seguir em 5’-DFUR pela da citidina desaminase, localizada principalmente no fígado e nos

tecidos tumorais.

A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor pelo fator angiogênico associado ao tumor,

dThdPase (timidina-fosforilase), minimizando assim a exposição sistêmica dos tecidos sadios do organismo

a 5-FU sistêmica.

A AUC plasmática de 5-FU é 6 a 22 vezes menor que aquela observada após a administração intravenosa

em bolus de 5-FU (dose de 600 mg/m2). Os metabólitos da capecitabina tornam-se citotóxicos somente após

sua conversão para 5-FU e para anabólitos de 5-FU (vide item “Farmacodinâmica”).

O 5-FU é então catabolizado, dando origem aos metabólitos inativos diidro-5-fluoruracila (FUH2), ácido 5-

fluoro-ureidopropiônico (FUPA) e α-fluoro-β-alanina (FBAL), via diidropirimidina desidrogenase (DPD), a

qual é limitante da taxa.

As meias-vidas de eliminação (t½ em horas) da capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU e FBAL foram 0,85,

1,11, 0,66, 0,76 e 3,23, respectivamente. A farmacocinética da capecitabina foi avaliada em uma faixa de

dose de 502 a 3.514 mg/m2/dia. Os parâmetros da capecitabina, do 5’-DFCR e 5’-DFUR medidos nos dias 1

e 14 foram similares. A AUC de 5-FU foi de 30% a 35% maior no dia 14, mas não aumentou nos dias

seguintes (dia 22). Com doses terapêuticas, a farmacocinética da capecitabina e de seus metabólitos foi

proporcional à dose, exceto para 5-FU.

Após administração oral, os metabólitos da capecitabina são recuperados principalmente na urina, cerca de

95,5% da dose. A excreção fecal é mínima (2,6%). O principal metabólito excretado na urina é FBAL, que

representa 57% da dose administrada. Aproximadamente 3% da dose administrada é excretada na urina

como fármaco inalterado.

Em estudos fase I, não foram demonstrados efeitos de Xeloda sobre a farmacocinética do docetaxel ou do

paclitaxel (Cmáx e AUC), assim como nenhum efeito foi observado do docetaxel ou do paclitaxel sobre a

farmacocinética do 5’-DFUR (o metabólito mais importante da capecitabina).

A análise farmacocinética da população foi realizada após o tratamento de 505 pacientes, portadores de

câncer colorretal, com Xeloda, na dose de 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia. Sexo, presença ou ausência de

metástases hepáticas ao diagnóstico, Desempenho de Karnofsky, bilirrubina total, albumina sérica, TGO e

TGP não tiveram efeito estatisticamente significativo sobre a farmacocinética do 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.

Pacientes com insuficiência hepática em decorrência de metástases hepáticas 

Nenhum efeito clinicamente significativo foi observado na bioativação e farmacocinética da capecitabina

em pacientes portadores de câncer com insuficiência hepática leve a moderada devida a metástases

hepáticas (vide item “Instruções especiais de dose”).

Com base em estudo farmacocinético em pacientes com câncer e insuficiência renal leve a grave, não há

evidência de efeito da depuração de creatinina sobre a farmacocinética da droga intacta e de 5-FU. Foi

constatada que a depuração de creatinina influencia a exposição sistêmica ao 5’-DFUR (35% de aumento da

AUC, quando a depuração de creatinina diminui em 50%) e ao FBAL (aumento de 114% da AUC, quando a

depuração creatinina diminui em 50%). O FBAL é um metabólito sem atividade antiproliferativa; o 5’-

DFUR é um precursor direto do 5-FU (vide itens “Instruções especiais de dose”).

Com base na análise farmacocinética da população, incluindo pacientes com idades de 27 a 86 anos, sendo

234 (46%) pacientes com idade superior ou igual a 65 anos, a idade não teve influência na farmacocinética

do 5’-DFUR e 5-FU. A AUC do FBAL aumentou com a idade (20% no aumento da idade resultou em 15% 

de aumento na AUC do FBAL). Esse aumento provavelmente é devido à alteração na função renal (vide

item anterior “Pacientes com insuficiência renal”).

Baseado na análise farmacocinética da população, que incluiu 455 pacientes brancos (90,1%), 22 pacientes

negros (4,4%) e 28 pacientes de outra raça ou etnia (5,5%), não houve diferenças quanto à farmacocinética

da capecitabina entre pacientes negros e brancos.

Xeloda está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à capecitabina ou a quaisquer

dos demais componentes da fórmula do produto.

Xeloda está contraindicado a pacientes que apresentam história de reações graves e inesperadas à terapia

com fluoropirimidinas ou com hipersensibilidade conhecida à fluorouracila.

Como as outras fluoropirimidinas, Xeloda está contraindicado a pacientes com conhecida deficiência de

DPD (diidropirimidina desidrogenase).

Xeloda não deve ser administrado concomitantemente com sorivudina ou com seus análogos

quimicamente relacionados, como a brivudina (vide item “Interações medicamentosas”).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência renal grave (depuração de

creatinina inferior a 30 mL/min).

Se existirem contraindicações para qualquer um dos agentes em combinação, o agente não deve ser utilizado.

Geral: Os pacientes tratados com Xeloda devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade. A

maioria dos efeitos adversos é reversível e não requer descontinuação permanente da terapia, embora a

suspensão e o ajuste de dose possam ser necessários.

Obstipação, boca seca e flatulência são eventos gastrintestinais comuns à terapia combinada de capecitabina com

outras medicações, como a oxaliplatina.

Diarreia: Xeloda pode induzir diarreia, que pode ser grave. Os pacientes com diarreia grave devem ser

monitorados cuidadosamente e, se ficarem desidratados, deverão receber fluidos com reposição de

eletrólitos. Tratamentos antidiarreicos padrão (por exemplo, loperamida) devem ser instituídos, caso

indicado, o quanto antes. Caso necessário, a redução de dose deve ser efetuada (vide item “Posologia e

modo de usar”).

Desidratação: a desidratação deve ser evitada ou corrigida no início. Os pacientes com anorexia, astenia,

náusea, vômito ou diarreia podem ficar desidratados rapidamente.

Desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em pacientes com comprometimento

preexistente da função renal ou quando a capecitabina é administrada concomitantemente com agentes

nefrotóxicos conhecidos. Desfechos fatais de falência renal foram reportados nessas situações (vide item

“Reações adversas”).

Caso ocorra desidratação de grau 2 (ou maior), o tratamento com Xeloda deve ser imediatamente interrompido, e a desidratação deve ser corrigida. O tratamento não deve ser reiniciado até que o paciente

esteja reidratado e todas as causas que levaram à desidratação tenham sido corrigidas ou controladas. As

modificações de dose a serem aplicadas são aquelas para o evento adverso que causou a desidratação (vide

item “Posologia e modo de usar”).

Precauções: O espectro da cardiotoxicidade observado com Xeloda é similar ao de outras pirimidinas

fluoretadas. Isso inclui infarto do miocárdio, angina, arritmias, parada cardíaca, insuficiência cardíaca e

alterações eletrocardiográficas. Esses eventos adversos podem ser mais comuns em pacientes com história

prévia de doença coronariana.

Raramente, uma toxicidade grave e inesperada (por exemplo, estomatite, diarreia, neutropenia e

neurotoxicidade) associada com 5-FU, foi relacionada a uma deficiência da atividade da diidropirimidina

desidrogenase (DPD). Uma ligação entre a diminuição dos níveis de DPD e o aumento dos efeitos tóxicos

potencialmente fatais da 5-FU não pode, portanto, ser excluída. 

Xeloda pode provocar reações de pele graves, como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica

tóxica (NET) (vide item “Reações adversas - Pós-comercialização”). Xeloda deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que apresentarem uma reação de pele grave possivelmente atribuída ao tratamento com Xeloda

Xeloda pode induzir síndrome mão-pé [eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral (das extremidades)

induzido por quimioterapia]. É uma toxicidade cutânea, com gravidade variável, de grau 1 a 3 (em pacientes

que recebem Xeloda em monoterapia no âmbito da doença metastática, o tempo mediano até início é de 79

dias, com variação de 11 a 360 dias).

O grau 1 da síndrome mão-pé é definido como dormência, disestesia/parestesia, formigamento ou eritema

das mãos e/ou pés e/ou desconforto que não interrompe as atividades normais. A síndrome mão-pé grau 2 é

definida como eritema doloroso e inchaço dos pés e/ou mãos e/ou desconforto que afeta as atividades diárias

do paciente. A síndrome mão-pé grau 3 é definida como descamação úmida, ulceração, bolhas ou dor

intensa nos pés e/ou mãos e/ou desconforto intenso que impede o paciente de trabalhar ou executar as

atividades diárias normais.

Se ocorrer síndrome mão-pé graus 2 ou 3, a administração de Xeloda deve ser interrompida até a resolução

do evento ou diminuição da intensidade para grau 1. Após a ocorrência de síndrome mão-pé grau 3, as doses

subsequentes de Xeloda devem ser diminuídas (vide item “Posologia e modo de usar”). Quando Xeloda e

cisplatina são usados em combinação, o uso de vitamina B6 (piridoxina) não é aconselhado para tratamento

sintomático ou tratamento profilático secundário da síndrome mão-pé, uma vez que casos publicados relatam que o

uso de vitamina B6 pode diminuir a eficácia da cisplatina. Há evidências que dexpantenol é efetivo na profilaxia da

síndrome mão-pé em pacientes em tratamento com Xeloda

Xeloda pode induzir hiperbilirrubinemia. A administração de Xeloda deve ser interrompida caso as

elevações de bilirrubina, relacionadas ao tratamento, sejam três vezes maiores que o limite superior de

normalidade ou caso ocorram elevações das transaminases hepáticas (ALT, AST) relacionadas ao

tratamento 2,5 vezes acima do limite superior de normalidade. O tratamento pode ser reiniciado quando a

bilirrubina diminuir para < 3 vezes o limite superior de normalidade ou quando as transaminases hepáticas

diminuírem para < 2,5 vezes o limite superior de normalidade.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Xeloda sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar

máquinas.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas

sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não foram realizados estudos com mulheres grávidas em uso de Xeloda; porém, com base nas

propriedades farmacológicas e toxicológicas de Xeloda, presume-se que Xeloda possa gerar dano para o

feto se administrado a mulheres grávidas.

Em estudos sobre a toxicidade na reprodução em animais, a administração de capecitabina causou

embrioletalidade e teratogenicidade. Esses achados são efeitos esperados de derivados das

fluoropirimidinas.

A capecitabina deve ser considerada potencialmente teratogênica em humanos. Xeloda não deve ser

utilizado durante a gravidez. Se Xeloda for usado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida

enquanto estiver recebendo esse fármaco, ela deve ser advertida sobre o risco potencial para o feto.

Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar gravidez enquanto estiverem em tratamento com

Xeloda

Não se tem conhecimento se Xeloda é excretado no leite humano. Em um estudo com administração de

dose única de Xeloda em ratas lactantes, uma quantidade significante de metabólitos da capecitabina foi

detectada no leite. A lactação deve ser descontinuada durante o tratamento com Xeloda

Pacientes idosos: a incidência de toxicidade gastrointestinal foi similar entre pacientes com câncer

colorretal metastático com idade entre 60 – 79 anos utilizando Xeloda em monoterapia e a população em

geral. Em pacientes com 80 anos de idade ou mais, uma porcentagem maior apresentou eventos adversos

gastrointestinais reversíveis grau 3 ou 4 como diarreia, náusea e vômito (vide item “Posologia e modo de 

12 usar”). Quando Xeloda foi utilizado em combinação com outros agentes, pacientes idosos (≥ 65 anos)

apresentaram mais eventos adversos grau 3 e 4 e eventos adversos que levaram à descontinuação do que

pacientes mais jovens. Uma análise de dados de segurança em pacientes com 60 anos de idade ou mais

tratados com Xeloda em combinação com docetaxel demonstrou um aumento na incidência de eventos

adversos relacionados ao tratamento grau 3 e 4, eventos adversos graves relacionados ao tratamento e

descontinuação prematura do tratamento devido a eventos adversos quando comparado a pacientes com

menos de 60 anos de idade.

Xeloda deve ser administrado com cautela em pacientes com comprometimento da

função renal. Como observado com 5-FU, a incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento

graus 3 ou 4 foi maior em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30 – 50

mL/min). (vide item “Posologia e modo de usar”) Insuficiência hepática: pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados com cautela quando Xeloda é administrado. O efeito da insuficiência hepática não relacionada a metástases no fígado ouinsuficiência hepática grave em pacientes utilizando Xeloda não é conhecido (vide itens

“Farmacocinética” e “Posologia e modo de usar”).

Até o momento, não há informações de que Xeloda (capecitabina) possa causar doping.

Anticoagulantes cumarínicos: parâmetros de coagulação e/ou sangramento alterados foram relatados em

pacientes que utilizavam concomitantemente Xeloda e anticoagulantes derivados da cumarina como a

varfarina e femprocumona. Esses eventos ocorreram dentro de alguns dias e até alguns meses após o início

da terapia com Xeloda e, em alguns casos, um mês após a interrupção da ingestão de Xeloda. Em um

estudo clínico de interação, após uma dose única de 20 mg de varfarina, Xeloda aumentou em 57% a AUC

da S-varfarina, com um aumento de 91% do valor de INR. Esses resultados sugerem uma interação,

provavelmente devida a uma inibição do sistema citocromo P450, isoenzima 2C9, por Xeloda

Pacientes que tomam anticoagulantes derivados da cumarina concomitantemente com Xeloda

 devem ser monitorados regularmente em relação às alterações nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR), e a

dose de anticoagulante deve ser ajustada apropriadamente. Substratos do citocromo P450 2C9: não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com capecitabina e outros fármacos metabolizados pelo citocromo P450 isoenzima 2C9. Devem seradotadas precauções quando Xeloda for coadministrado com esses fármacos.

Fenitoína: o aumento na concentração plasmática de fenitoína foi relatado durante o uso concomitante com

Xeloda. Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com fenitoína, mas presume-se

que o mecanismo de interação seja a inibição do CYP isoenzima 2C9 pela capecitabina. Pacientes que

recebem fenitoína concomitantemente com Xeloda devem ser regularmente monitorados quanto ao

aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína.

Interação fármaco/alimento: em todos os estudos clínicos, os pacientes foram instruídos a tomar Xeloda

até 30 minutos após uma refeição. Considerando que os dados de segurança e de eficácia atuais são

baseados na administração com alimentos, recomenda-se que Xeloda seja administrado com alimentos.

Antiácidos: o efeito dos antiácidos contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio sobre a

farmacocinética de Xeloda foi investigado em pacientes com câncer. Houve um pequeno aumento nas

concentrações plasmáticas de Xeloda e do metabólito 5'-DFCR; não houve nenhum efeito nos três

principais metabólitos (5'-DFUR, 5-FU e FBAL).

Leucovorin (ácido folínico): foi investigado o efeito de Leucovorin sobre a farmacocinética de Xeloda®

em pacientes com câncer. Leucovorin não tem nenhum efeito na farmacocinética da capecitabina e de seus 

13 metabólitos. Entretanto, apresenta um efeito sobre a farmacodinâmica de Xeloda, que pode ter sua

toxicidade aumentada por Leucovorin.

Sorivudina e análogos: foi descrita na literatura uma interação clinicamente significante entre sorivudina e

5-FU, resultante da inibição da diidropirimidina desidrogenase pela sorivudina. Essa interação acarreta

aumento da toxicidade das fluoropirimidinas, que é potencialmente fatal. Portanto, Xeloda não deve ser

administrado concomitantemente com sorivudina ou com seus análogos quimicamente relacionados, como a

brivudina (vide item “Contraindicações”). Deve haver um período de espera de, no mínimo, quatro semanas

entre o fim da terapia com sorivudinas ou com seus análogos relacionados, como a brivudina, e o início da

terapia com Xeloda

Oxaliplatina: não houve diferenças clinicamente significativas na exposição à capecitabina ou seus

metabólitos, livres de platina ou platina total quando capecitabina e oxaliplatina foram administradas em

combinação, com ou sem bevacizumabe.

Bevacizumabe: não houve efeito clinicamente significativo de bevacizumabe nos parâmetros

farmacocinéticos de capecitabina ou seus metabólitos.

Xeloda deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Prazo de validade

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser

descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local

estabelecido, se disponível.

Os comprimidos de Xeloda

 são das seguintes cores:

150 mg – cor pêssego claro.

500 mg – cor pêssego.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos devem ser ingeridos por via oral, pela manhã e à noite, até 30 minutos após as refeições.

Ingerir os comprimidos com água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

- Câncer de mama e colorretal

A dose recomendada para monoterapia de Xelodaé 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite;

equivalente a dose diária total de 2.500 mg/m2) durante 14 dias, seguidos por sete dias de descanso. 

- Câncer de mama

Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de Xelodaé de 1.250 mg/m2, duas vezes ao dia (pela

manhã e à noite; equivalente a dose total diária de 2.500 mg/m2) durante 14 dias, seguidos de sete dias de

descanso, associado ao docetaxel, 75 mg/m2, por infusão intravenosa durante uma hora, a cada três semanas.

A pré-medicação, de acordo com a bula de docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel

para os pacientes que o estiverem recebendo em combinação com Xeloda

- Câncer colorretal e gástrico

No tratamento combinado, a dose inicial recomendada de Xeloda é de 800 a 1.000 mg/m2

 administrada duas vezes ao dia durante duas semanas, seguida de um período de sete dias de descanso, ou 625 mg/m2

duas vezes ao dia quando administrada continuamente (vide item “Resultados de eficácia”). A inclusão de

agentes biológicos em um esquema de combinação não tem efeito sobre a dose inicial de Xeloda. O

tratamento adjuvante em pacientes com câncer colorretal estágio III é recomendado por um período total de 6 meses.

Pré-medicação para manter controlada a hidratação e antiemese, como descrito na bula da cisplatina e

oxaliplatina, deve ser iniciada antes da administração de cisplatina para os pacientes que forem submetidos

ao tratamento de Xeloda em combinação com cisplatina ou oxaliplatina.

Xeloda é administrado de acordo com a superfície corpórea. As tabela a seguir mostram exemplos de

cálculos da dose recomendada e da dose reduzida (vide item “Ajuste na dose durante o tratamento”), para

uma dose inicial de 1.250 mg/m2 ou 1.000 mg/m2

Geral: a toxicidade causada pela administração de Xeloda pode ser controlada por tratamento sintomático

e/ou modificação da dose de Xeloda (interrupção do tratamento ou redução da dose). Depois de reduzida, a

dose não deve ser aumentada posteriormente.

No caso de toxicidades em que o médico considere que é improvável um agravamento ou risco de vida, o

tratamento pode ser mantido com a mesma dose, sem redução ou interrupção.

Não são recomendadas modificações de dose para eventos adversos grau 1. A terapia com Xeloda deve ser interrompida se ocorrer evento adverso grau 2 ou 3. Depois de solucionado o evento adverso ou que a sua

intensidade for reduzida para grau 1, a terapia com Xeloda pode ser reiniciada com dose total ou conforme

ajuste de dose descrito na Tabela 7. Em caso de evento grau 4, a terapia deve ser descontinuada ou

interrompida até que o evento tenha sido solucionado ou diminuído para grau 1, quando a terapia deve ser

reiniciada com 50% da dose original. Os pacientes tratados com Xeloda devem ser informados sobre a

necessidade de interromper o tratamento imediatamente se ocorrer toxicidade grave ou moderada. As doses

de Xeloda não recebidas devido à toxicidade não são substituídas.

Hematologia: os pacientes com contagem basal de neutrófilos < 1,5 x 109/L e/ou com contagem de plaquetas < 100 x 109

/L não devem ser tratados com Xeloda. Caso avaliações laboratoriais não programadas durante um ciclo de tratamento mostrem toxicidade hematológica de grau 3 ou 4, o tratamento com Xeloda deve ser interrompido.

A tabela a seguir mostra as modificações de doses recomendadas após toxicidade relacionada a Xeloda®

Ao usar Xeloda em combinação com outros medicamentos, as modificações de dose de Xeloda devido à

toxicidade devem ser efetuadas de acordo com a Tabela 7 e de acordo com a respectiva bula dos outros

agentes.No início do ciclo de tratamento, caso seja indicado o adiamento do tratamento tanto para Xeloda®

 como para outras medicações, a administração de todos os agentes deve ser postergada até que os requisitos para o

reinício da administração de todos os fármacos sejam atendidos.

Durante um ciclo de tratamento em que as toxicidades não sejam consideradas pelo médico como

relacionadas ao Xeloda, deve-se continuar o tratamento com Xeloda e a dose do outro agente deve ser

ajustada de acordo com a bula do produto.

Caso haja necessidade da descontinuação permanente do outro agente, o tratamento com Xeloda®

 pode ser recomeçado quando os requisitos para o reinício forem atendidos.

Esta recomendação aplica-se a todas as indicações e todas as populações especiais.

Pacientes com insuficiência hepática devida a metástases hepáticas

Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada devida a metástases hepáticas, nenhum ajuste da dose

inicial é necessário. Porém, esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados (vide itens

“Farmacocinética” e “Advertências e precauções”). Não foram estudados pacientes com insuficiência

hepática grave.

Em pacientes com insuficiência renal moderada [depuração de creatinina 30 – 50 mL/min (Cockroft e

Gault)], na avaliação basal, recomenda-se reduzir a dose para 75% para uma dose inicial de 1.250 mg/m2

Em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina 51 – 80 mL/min), não se recomendam

ajustes da dose inicial. Recomenda-se monitoramento cuidadoso e interrupção rápida do tratamento caso o

paciente desenvolva um evento adverso de grau 2, 3 ou 4, com subsequente ajuste de dose, (vide também item “Farmacocinética em situações clínicas especiais”). Caso a depuração de creatinina calculada diminua durante o tratamento para um valor abaixo de 30 mL/min, Xeloda deve ser descontinuado. A recomendação de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal moderada se aplica tanto à monoterapia quanto ao uso em combinação.

A segurança e a eficácia de Xeloda em crianças não foram estabelecidas.

- Para a monoterapia de Xeloda não são necessários ajustes da dose inicial. Entre os pacientes com câncer

colorretal, com idades entre 60 e 79 anos que recebiam Xeloda em monoterapia no âmbito da doença

metastática, a incidência de toxicidade gastrintestinal foi semelhante à da população geral. Em pacientes

geriátricos, com 80 anos ou mais, uma porcentagem maior apresentou eventos adversos gastrintestinais

reversíveis, grau 3 ou 4, como diarreia, náuseas e vômitos (vide item “Instruções especiais de dosagem”).

Quando Xeloda foi usado em combinação com outros agentes, pacientes idosos (≥ 65 anos), comparados

com pacientes mais jovens, tiveram mais reações adversas de grau 3 ou 4 e reações adversas que levaram à

descontinuação do tratamento. Recomenda-se o monitoramento cuidadoso dos pacientes idosos.

- Em combinação com docetaxel, foi observada incidência aumentada de eventos adversos grau 3 ou 4

relacionados ao tratamento e de eventos adversos graves também relacionados ao tratamento que levaram à

descontinuação em pacientes com 60 anos de idade ou mais, comparada com os pacientes com menos de 60

anos de idade. Para pacientes com 60 anos de idade ou mais, tratados com a combinação Xeloda® mais

docetaxel, recomenda-se a redução da dose inicial de Xeloda para 75% (950 mg/m2 duas vezes ao dia).

Experiência dos estudos clínicos

As reações adversas a medicamentos consideradas pelo investigador como possível, provável ou

remotamente relacionadas com a administração de Xeloda foram obtidas a partir de estudos clínicos

conduzidos com Xeloda em monoterapia (na terapia adjuvante de câncer colorretal, terapia de câncer

colorretal metastático e câncer de mama metastático) e em estudos clínicos conduzidos com Xeloda®

 em combinação com diferentes regimes quimioterápicos para múltiplas indicações. As reações adversas a

medicamentos foram divididas em categorias apropriadas nas tabelas a seguir de acordo com a maior

incidência observada a partir da análise conjunta de sete estudos clínicos. Em cada grupo de frequência, as

reações adversas estão dispostas em ordem decrescente em relação ao critério de gravidade. As frequências

são definidas como muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 5/100 e < 1/10) e incomuns (≥ 1/1.000 e < 1/100).

Xeloda em monoterapia 

Os dados de segurança de Xeloda em monoterapia foram relatados para pacientes que receberam

tratamento adjuvante para câncer colorretal e para pacientes que receberam tratamento para câncer de mama

ou colorretal metastático. As informações de segurança incluem dados de um estudo de fase III em câncer

colorretal em adjuvância (995 pacientes tratados com Xeloda e 974 tratados com 5-FU/LV intravenoso),

quatro estudos fase II em mulheres com câncer de mama (n = 319) e três estudos (um fase II e dois fase III)

em pacientes com câncer colorretal (n = 630). O perfil de segurança de Xeloda em monoterapia em

pacientes que receberam tratamento adjuvante para câncer colorretal é comparável àqueles que receberam

tratamento para câncer de mama ou colorretal metastático. A intensidade de reações adversas foi graduada

de acordo com as categorias de toxicidade do sistema de classificação NCIC CTC.

Fissuras na pele foram relatadas como pelo menos remotamente relacionadas a Xeloda em menos que 2%

dos pacientes em sete estudos clínicos concluídos (n = 949).

As seguintes reações adversas representam toxicidade conhecida da terapia com fluoropirimidina e foram

relatadas como remotamente relacionadas a Xeloda em menos 5% dos pacientes em sete estudos clínicos

concluídos (n = 949):

– Distúrbios gastrintestinais: boca seca, flatulência, reações adversas relacionadas à ulceração/inflamação

das membranas das mucosas, como esofagite, gastrite, duodenite, colite e hemorragia gastrintestinal.

– Distúrbios cardíacos: edema dos membros inferiores, dor torácica cardíaca, incluindo angina,

cardiomiopatia, infarto/isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca, morte súbita, taquicardia, arritmias

atriais, incluindo fibrilação atrial, e extrassístoles ventriculares.

– Distúrbios do sistema nervoso: insônia, confusão, encefalopatia e alteração dos sinais cerebelares, como

ataxia, disartria, alteração no equilíbrio e alteração na coordenação.

– Infecções e infestações: reações adversas relacionadas à depressão da medula óssea, comprometimento do

sistema imune e/ou rompimento da membrana mucosa, tais como infecções locais, infecções sistêmicas

fatais (incluindo etiologias bacteriana, viral e fúngica) e sepse.

– Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia, depressão da medula óssea e pancitopenia.

– Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: prurido, esfoliação localizada, hiperpigmentação cutânea,

distúrbios ungueais, reações de fotossensibilidade e síndrome da radiossensibilização.

– Distúrbios gerais relacionados ao local de administração: dor nas extremidades e dor torácica (não

cardíaca).

– Olhos: irritação ocular.

– Respiratórios: dispneia e tosse.

– Musculoesqueléticos: dor lombar, mialgia e artralgia.

– Distúrbios psiquiátricos: depressão.

– Insuficiência hepática e hepatite colestática foram relatadas durante os estudos clínicos e após a

comercialização, mas não foi estabelecida relação causal com o tratamento com Xeloda

Xeloda em terapia combinada 

A Tabela 9 apresenta as reações adversas a medicamentos associadas ao uso de Xeloda

 em terapia combinada com diferentes regimes quimioterápicos em múltiplas indicações, além das já relatadas em

monoterapia e/ou em maior frequência. O perfil de segurança foi similar em todas as indicações e terapias

combinadas. Essas reações ocorreram em ≥ 5% dos pacientes tratados com Xeloda

 em combinação com outros quimioterápicos. As reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias apropriadas na tabela a seguir, de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos principais estudos

clínicos. Algumas das reações adversas são comumente observadas em tratamentos com quimioterápicos

(como a neuropatia sensorial periférica com o uso de docetaxel ou oxaliplatina) ou com bevacizumabe (por

exemplo, hipertensão); entretanto, uma exacerbação dos sintomas devida à terapia com Xeloda

não pode ser excluída.

Reações de hipersensibilidade (2%) e isquemia/infarto do miocárdio (3%) foram comumente relatadas com

o uso de Xeloda®

em combinação com outros quimioterápicos, mas em menos de 5% dos pacientes.

Reações adversas raras ou incomuns relatadas com Xeloda em combinação com outros quimioterápicos

são compatíveis com as reações adversas descritas com o uso de Xeloda em monoterapia ou dos produtos

combinados em monoterapia (ver informações de prescrição para produtos combinados).

Anormalidades laboratoriais

A tabela seguinte mostra as anormalidades laboratoriais observadas em 995 pacientes (no tratamento

adjuvante de câncer colorretal) e 949 pacientes (no tratamento de câncer de mama ou colorretal

metastático), independentemente da relação com a terapia com Xeloda®

As manifestações agudas de superdose incluem náusea, vômitos, diarreia, mucosite, irritação e sangramento

gastrintestinal e depressão da medula óssea. A conduta médica em caso de superdose deve incluir as

intervenções médicas de tratamento e suportes habituais, objetivando corrigir as manifestações clínicas

presentes e prevenindo suas possíveis complicações.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS – 1.0100.0549

Farm. Resp.: Tatiana Tsiomis Díaz – CRF-RJ n° 6942

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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 09/12/2015.